Pochi anni dopo la fondazione della cittÃ, gli spagnoli costruirono una fortezza munita di muraper proteggere la regione contro i pirati inglesi,olandesi e francesi. Nonostante ciÃ, Cartagena venne attaccata numerose volte:

• nel 1551 il pirata francese Roberto Baal mise in fuga il governatore Pedro de Heredia e lo costrinse a pagargli una forte somma in oro per evitare il saccheggio della cittÃ;
• nel 1559 MartÃn Cote saccheggià Cartagena;
• negli stessi anni Francis Drake attaccà la città di notte e costrinse la popolazione a rifugiarsi nel vicino villaggio di Turbaco, brucià le case e distrusse una navata dellacattedrale. Se ne andà solo dopo aver ottenuto 107.000 ducati, alcuni gioielli e 80 pezzi di artiglieria;
• nel 1568 l'inglese John Hawkins assediàla città per sette giorni poichà il governatore MarÃn de las Alas si rifiutava di tenere una fiera commerciale a Cartagena; l'assedio fallÃ;
• il 6 maggio 1697 invece un altro assedio portà alla caduta della cittÃ: fu un episodio della pià ampia Guerra della Lega di Augusta, in cui l'attacco venne condotto da una flotta congiunta di soldati, filibustieri ebucanieri francesi. La flotta francese, guidata dal governatore di Saint-Domingue, Jean-Baptiste Du Casse, ottenne quello che à tuttora considerato il pià grande bottino dellaMarine Nationale.

Proprio per porre un freno a tutti questi attacchi, nel corso del XVII secolo la corona spagnola assunse famosi ingegneri militari europei, i quali dotarono Cartagena di quelle strutture difensive che ne sono ancor oggi l'elemento pià caratterizzante.

Nel marzo del 1741 si presentà davanti al portodella città un'enorme flotta inglese, agli ordini dell'ammiraglio Edward Vernon, composta da 186 navi e 23.600 uomini. La città disponeva di sole 6 navi e 3.000 uomini, ma l'assedio venne infine respinto dal generale ed ammiraglio Blas de Lezo, grazie soprattutto alle opere ingegneristiche costruite negli anni precedenti.

Cartagena fu un attivissimo porto dedito al commercio degli schiavi, l'unica città insieme aVeracruz (in Messico) autorizzata al commerciocon i neri. I primi schiavi giunsero fin dalla fondazione della cittÃ, lavorando nella costruzione di strade, profanazione di tombe della popolazioneSinu e nella costruzione di edifici e fortezze. Gli agenti della compagnia portoghese Cacheu distribuivano carichi umani da Cartagena in tutta l'America del Sud, per lavorare nelle miniere diVenezuela, Indie Occidentali, il Vicereame del PerÃe il Vicereame della Nuova Granada.

Il 5 febbraio 1610 venne istituito il Tribunale dell'Inquisizione a Cartagena, per ordine diretto del re Filippo II. Il palazzo, ultimato nel 1770, mostra ancor oggi il suo stile prettamente coloniale. Quando Cartagena dichiarà la sua completa indipendenza l'11 novembre 1811, gli inquisitori vennero costretti a lasciare la cittÃ. Essi tornarono nel 1815 dopo la riconquista spagnola, ma nel1821 vennero definitivamente allontanati in seguito all'insurrezione di SimÃn BolÃvar.  

Il centro storico, la Ciudad Amurallada, Ã stato dichiarato "Patrimonio nazionale della Colombia" nel 1959 e patrimonio dell'umanitÃdall'UNESCO nel 1984.